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斑马鱼LGP2介导的干扰素抗病毒免疫反应的分子调控机制
张啟敏
Subtype博士
Thesis Advisor张义兵
2018
Degree Grantor中国科学院水生生物研究所
Abstract脊椎动物IFN反应是抵抗病毒入侵的第一道防线。在病毒感染时,宿主细胞通过病原体识别受体PRRs识别相应的病原体相关分子模式PAMPs,从而激活IFN信号及诱导ISGs的表达,使机体建立抗病毒免疫状态。RLRs是一种重要的胞质受体,包括RIG-I、MDA5和LGP2三个成员。三者在结构上高度保守,都包含一个DEX(D/H)-box RNA解旋酶结构域及C端RNA结合结构域和调节结构域。但与RIG-I和MDA5相比,LGP2缺乏N端的CARDs结构域,因此被认为其功能存在差异。在过去的十多年里,随着RLR功能研究的不断增多,人们对RIG-I和MDA5的认识也越来越清晰。然而,LGP2在抗病毒免疫反应中的作用备受争议,令人费解。在哺乳动物中,早期的实验数据及假说支持LGP2在抗病毒免疫反应的负调控作用;随后,三种LGP2敲除的小鼠对不同病毒感染表现出截然不同的抵抗能力;然后,又一些体外的实验结果发现LGP2能够正调控MDA5诱导的IFN反应。即使现在大家认为,LGP2抑制RIG-I介导的IFN反应,而低浓度LGP2促进MDA5激活的I型IFN反应,但是缺乏足够的数据去解释其中的调控机制。鱼类仅有的一些关于LGP2基因功能的报道,也出现了两种截然对立的观点。不但有一些研究发现体外过量表达鱼类LGP2能够帮助鱼类细胞抵抗多种病毒的感染,而且还有另一些研究发现过量表达鱼类LGP2能够抑制poly(I:C)介导的和某些病毒诱导的IFN反应。本研究鉴定了斑马鱼LGP2基因的三个可变剪接体,全长LGP2和两个截短的变体LGP2v1和LGP2v2,它们在IFN抗病毒应答反应中发挥不同的作用。在ZFL细胞和斑马鱼静息组织中,LGP2三个变体含量都很低;但在poly(I:C)诱导或SVCV感染后,它们的mRNA表达水平显著上调,且LGP2mRNA的含量远高于LGP2v1和LGP2v2。过量表达全长LGP2不仅能在没有poly(I:C)或仅转染较低浓度poly(I:C)时通过RLR途径增强IFN反应,而且能够通过阻碍RLR信号分子的功能从而抑制相对较高浓度的poly(I:C)诱导的IFN反应,并且这种增强或抑制作用依赖于ISGs表达水平、IRF3蛋白磷酸化水平及IRF3与IFN启动子的结合水平;然而,相同条件下,LGP2v1和LGP2v2仅具有抑制作用。与之对应的是,过量表达LGP2赋予鱼类细胞对抗鲤春病毒血症病毒(SVCV)感染的能力,并且在较低的表达水平时,LGP2比RIG-I或MDA5发挥更明显的保护作用;然而,LGP2v1和LGP2v2则无抗病毒保护作用。进一步的研究表明,在SVCV感染的早期阶段,LGP2发挥正调节因子的作用;但随着SVCV在细胞中复制达到一定的滴度时,其诱导的IFN反应远强于LGP2诱导的,LGP2则转变为负调控作用。此外,LGP2v1和LGP2v2能够抑制由LGP2单独诱导的IFN反应,但不能帮助它对poly(I:C)介导的IFN信号发挥更强的抑制作用。这些体外结果共同表明,三种斑马鱼LGP2剪接变体以一种精巧的机制共同调控IFN抗病毒反应。本研究取得的研究成果解决了在哺乳类和鱼类中出现的LGP2功能有时是正调控,有时是负调控的矛盾问题,初步阐释了鱼类LGP2正负调控功能的统一,为人们进一步探索哺乳动物LGP2的功能提供新的视角和思路。
Language中文
Document Type学位论文
Identifierhttp://ir.ihb.ac.cn/handle/342005/39060
Collection学位论文
Recommended Citation
GB/T 7714
张啟敏. 斑马鱼LGP2介导的干扰素抗病毒免疫反应的分子调控机制[D]. 中国科学院水生生物研究所,2018.
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