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人多能干细胞向心脏瓣膜内皮细胞定向分化的技术路线研究
张燕勇
Subtype硕士
Thesis Advisor孙玉华
2018
Degree Grantor中国科学院水生生物研究所
Abstract心脏瓣膜病是常见心血管疾病,瓣膜置换术为主要治疗手段,瓣膜替代物需求巨大。为避免临床常用机械瓣、生物瓣的缺点,研发具有自我更新能力和终身耐久性新型瓣膜替代物,具有重要科学意义和临床价值。研发新型瓣膜替代物需要种子细胞。本研究以瓣膜组织学、发育学为基础,通过操控信号转导网络,模拟心脏瓣膜细胞发育过程,体外诱导多能干细胞(胚胎干细胞或诱导多能干细胞(iPSCs))定向分化为瓣膜内皮细胞(VECs)和瓣膜间充质细胞(VICs)样细胞。具体技术路线为:PSCs-侧板中胚层细胞(LPM)-前体心内膜内皮细胞-VECs和VICs。首先,通过RNA-seq和10XGenomics分析,本研究分别鉴定了人VECs和VICs高表达的分子标志物。这些正常人VECs和VICs特异标志物的获得为指导PSCs向瓣膜细胞定向分化奠定了很好的基础。在WNT3A和BMP4生长因子的共同作用下,多能干细胞(PSCs)可以高效分化为侧板中胚层细胞类型(VEGFR2阳性细胞达80%左右)。高浓度的VEGF(50-100ng/mL)是LPM朝前体血管内皮细胞谱系定向是必须的。BMP4对VEC样内皮细胞的特化起至关重要的作用。本研究发现,BMP4浓度在5-10ng/mL时,特异性地决定LPM谱系分化为VECs样细胞:高表达内皮细胞标志物CD31、CD144以及NFATC1;重要的是,这些细胞在形态与功能上与正常瓣膜内皮细胞相似。最后,在TGF-β和bFGF等生长因子的作用下,通过诱导VECs发生上皮向间充质细胞转化(EMT)过程,使其进一步分化为高表达VIMENTIN、FSA而低表达α-SMA的瓣膜间充质细胞样细胞;重要的是,这些细胞在形态和功能上与正常VICs相似。总之,本研究首次建立了由多能干细胞经侧板中胚层细胞进一步分化为VECs或VICs的分化路径。这些细胞具有与正常VECs或VICs相似的表型和功能。
Language中文
Document Type学位论文
Identifierhttp://ir.ihb.ac.cn/handle/342005/39004
Collection学位论文
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GB/T 7714
张燕勇. 人多能干细胞向心脏瓣膜内皮细胞定向分化的技术路线研究[D]. 中国科学院水生生物研究所,2018.
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